Родители Пастернака и его сёстры в 1921 году покидают советскую Россию по личному ходатайству А. В. Луначарского и обосновываются в Берлине. Начинается активная переписка Пастернака с ними и русскими эмиграционными кругами вообще, в частности, с Мариной Цветаевой, а через неё — с Р.-М. Рильке.

В 1922 году Пастернак женится на художнице Евгении Лурье, с которой проводит в гостях у родителей в Берлине вторую половину года и всю зиму 1922-23 годов. В том же 1922 году выходит программная книга поэта «Сестра моя — жизнь», большинство стихотворений которой были написаны ещё летом 1917 года. В следующем, 1923 году (23 сентября) в семье Пастернаков рождается сын Евгений.

В 20-е годы созданы также сборник «Темы и вариации» (1923), роман в стихах «Спекторский» (1925), цикл «Высокая болезнь», поэмы «Девятьсот пятый год» и «Лейтенант Шмидт». В 1928 году Пастернак обращается к прозе. К 1930-му году он заканчивает автобиографические заметки «Охранная грамота», где излагаются его принципиальные взгляды на искусство и творчество.

На конец 20-х — начало 30-х годов приходится короткий период официального советского признания творчества Пастернака. Он принимает активное участие в деятельности Союза писателей СССР и в 1934 году выступает с речью на его первом съезде, на котором Н. И. Бухарин призывал официально назвать Пастернака лучшим поэтом Советского Союза. Его большой однотомник с 1933 по 1936 год ежегодно переиздаётся.

Познакомившись с Зинаидой Николаевной Нейгауз (в девичестве Еремеевой, 1897—1966), в то время женой пианиста Г. Г. Нейгауза, вместе с ней в 1931 году Пастернак предпринимает поездку в Грузию, где знакомится с поэтами Т. Табидзе, П. Яшвили. Прервав первый брак, в 1932 году Пастернак женится на З. Н. Нейгауз. В том же году выходит его книга «Второе рождение» — попытка Пастернака влиться в дух того времени. В ночь на 1 января 1938 у Пастернака и его второй жены рождается сын Леонид (будущий физик, ум. в 1976).

В 1935 году Пастернак участвует в работе проходящего в Париже Международного конгресса писателей в защиту мира, где с ним случается нервный срыв (последняя его поездка за границу). В январе 1936 года Пастернак публикует два стихотворения, обращенные со словами восхищения к И. В. Сталину, однако уже к середине 1936 года отношение властей к нему меняется — его упрекают не только в «отрешённости от жизни», но и в «мировоззрении, не соответствующем эпохе», и безоговорочно требуют тематической и идейной перестройки. Это приводит к первой длительной полосе отчуждения Пастернака от официальной литературы. По мере ослабевающего интереса к советской власти, стихи Пастернака приобретают более личный и трагический оттенок.

В 1935 году Пастернак заступился за мужа и сына Анны Ахматовой, освобожденного из тюрьмы после писем Сталину Пастернака и Ахматовой. В 1937 году проявляет огромное гражданское мужество — отказывается подписать письмо с одобрением расстрела Тухачевского и других, демонстративно посещает дом репрессированного Пильняка.

В 1936 поселяется на даче в Переделкино, где с перерывами проживёт до конца жизни. К концу 30-х он обращается к прозе и переводам, которые в 40-х годах становятся основным источником его заработка. В тот период Пастернаком создаются ставшие классическими переводы многих трагедий Шекспирa, «Фауста» Гёте, «Марии Стюарт» Ф. Шиллера.

1942—1943 годы провёл в эвакуации в Чистополе. Помогал денежно многим людям, в том числе дочери Марины Цветаевой — Ариадне Эфрон.

В 1946 году Пастернак познакомился с О. В. Ивинской и она стала «музой» поэта. Он посвятил ей многие стихотворения. До самой смерти Пастернака их связывали близкие отношения.

В 1952 году у Пастернака произошёл первый инфаркт, описанный в стихотворении «В больнице», полном глубокого религиозного чувства:

«О Господи, как совершенны
дела Твои, — думал больной, —
Постели, и люди, и стены,
Ночь смерти и город ночной.
<…>
Кончаясь в больничной постели,
Я чувствую рук твоих жар.
Ты держишь меня, как изделье,
И прячешь, как перстень, в футляр».